A fast method for monitoring the shifts in resonance frequency and dissipation of the QCM sensors of a Monolithic array in biosensing applications

© 2021 IEEE. Personal use of this material is permitted. Permissíon from IEEE must be obtained for all other uses, in any current or future media, including reprinting/republishing this material for advertisíng or promotional purposes, creating new collective works, for resale or redistribution to servers or lists, or reuse of any copyrighted component of this work in other works.[EN] Improvement of data acquisition rate remains as an important challenge in applications with Quartz Crystal Microbalance (QCM) technology where high throughput is required. To address this challenge, we developed a fast method capable of measuring the response of a large number of sensors and/or overtones, with a high time resolution. Our method, which can be implemented in a low-cost readout electronic circuit, is based on the estimation of fr (frequency shift) and D (dissipation shift) from measurements of the sensor response obtained at a single driving frequency. By replacing slow fitting procedures with a direct calculation, the time resolution is only limited by the physical characteristics of the sensor (resonance frequency and quality factor), but not by the method itself. Capabilities of the method are demonstrated by monitoring multiple overtones with a single 5 MHz sensor and a Monolithic QCM array comprising 24 50MHz-sensors. Accuracy of the method is validated and compared with the state-of-the-art, as well as with a reference method based on impedance analysis.This work was supported in part by the Ministerio de Economía, Industria y Competitividad de España-Agencia Estatal de Investigación with Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) Funds under Grant AGL2016-77702-R and in part by the European Commission Horizon 2020 Programme (Capturing non-amplified tumor circulating DNA with ultrasound hydrodynamics) under Agreement H2020-FETOPEN-2016-2017/737212-CATCH-UDNA. The work of María Calero was supported by the Spanish Ministry of Economy, Industry and Competitiveness, Madrid, Spain, under Grant BES-2017-080246.Fernández Díaz, R.; Calero-Alcarria, MDS.; García Narbón, JV.; Reiviakine, I.; Arnau Vives, A.; Jiménez Jiménez, Y. (2021). A fast method for monitoring the shifts in resonance frequency and dissipation of the QCM sensors of a Monolithic array in biosensing applications. IEEE Sensors Journal. 21(5):6643-6651. https://doi.org/10.1109/JSEN.2020.3042653S6643665121

OSTEMER polymer as a rapid packaging of electronics and microfluidic system on PCB

[EN] A new heterogeneous integration method is presented that allows the integration of a microfluidic platform and a multi-channel quartz crystal microbalance array on a printed circuit board (PCB) using a dry adhesive bonding method. In this work, the microfluidic platform is a replica molded using a UV-curable OSTEMER 322 Crystal Clear polymer. The OSTEMER acts both as a final package for the cartridge and as a functional material for hosting molded microfluidic channels, the input reservoirs and the waste reservoir. The method is demonstrated by the integration of an array of 24 of a 150 MHz high fundamental frequency quartz crystal microbalance (HFF-QCM) to the OSTEMER microfluidic packaging. The resulting bond interface is shown to be completely homogeneous and void free, and the package is tested to a differential pressure of up to 4 bars. The leak test of the cartridge is performed by pressurizing a microfluidic channel with an aqueous solution using an external peristaltic pump for more than 4 h. The cartridge performance is evaluated by the electrical characterization. Q-factor values of 9507 and of 650are achieved in air and DI water, respectively. Results show that this simple integration method of the HFF-QCM is a promising way to integrate microfluidics into the more complex heterogeneous system.This work was funded by the European Commission Horizon 2020 Programme under the Grant Agreement number ICT-28-2015/687785-LIQBIOPSENS (Reliable Liquid Biopsy technology for early detection of colorectal cancer).El Fissi, L.; Fernández Díaz, R.; García Molla, P.; Calero-Alcarria, MDS.; García Narbón, JV.; Jiménez Jiménez, Y.; Arnau Vives, A.... (2019). OSTEMER polymer as a rapid packaging of electronics and microfluidic system on PCB. Sensors and Actuators A Physical. 285:511-518. https://doi.org/10.1016/j.sna.2018.11.050S51151828

A Multichannel Microfluidic Sensing Cartridge for Bioanalytical Applications of Monolithic Quartz Crystal Microbalance

[EN] Integrating acoustic wave sensors into lab-on-a-chip (LoC) devices is a well-known challenge. We address this challenge by designing a microfluidic device housing a monolithic array of 24 high-fundamental frequency quartz crystal microbalance with dissipation (HFF-QCMD) sensors. The device features six 6-µL channels of four sensors each for low-volume parallel measurements, a sealing mechanism that provides appropriate pressure control while assuring liquid confinement and maintaining good stability, and provides a mechanical, electrical, and thermal interface with the characterization electronics. We validate the device by measuring the response of the HFF-QCMD sensors to the air-to-liquid transition, for which the robust Kanazawa¿Gordon¿Mason theory exists, and then by studying the adsorption of model bioanalytes (neutravidin and biotinylated albumin). With these experiments, we show how the effects of the protein¿surface interactions propagate within adsorbed protein multilayers, offering essentially new insight into the design of affinity-based bioanalytical sensorsThis work was supported in part by Ministerio de Economía, Industria y Competitividad de España Agencia Estatal de Investigación with FEDER (Fondo Europeo de Desarrollo Regional) funds under Project AGL2016-77702-R and in part by the European Commission Horizon 2020 Programme, Capturing non-Amplified Tumor Circulating DA with Ultrasound Hidrodynamics, under Grant H2020-FETOPEN-2016-2017/737212-CATCH-U-DNA. M. Calero is the recipient of the doctoral fellowship BES-2017-080246 from the Ministerio de Economía, Industria y Competitividad de España.Calero-Alcarria, MDS.; Fernández Díaz, R.; Garcia Molla, P.; García Narbón, JV.; García, M.; Gamero-Sandemetrio, E.; Reviakine, I.... (2020). A Multichannel Microfluidic Sensing Cartridge for Bioanalytical Applications of Monolithic Quartz Crystal Microbalance. Biosensors. 10(12):1-13. https://doi.org/10.3390/bios10120189S1131012Soper, S. A., Brown, K., Ellington, A., Frazier, B., Garcia-Manero, G., Gau, V., … Wilson, D. (2006). Point-of-care biosensor systems for cancer diagnostics/prognostics. Biosensors and Bioelectronics, 21(10), 1932-1942. doi:10.1016/j.bios.2006.01.006Lafleur, J. P., Jönsson, A., Senkbeil, S., & Kutter, J. P. (2016). Recent advances in lab-on-a-chip for biosensing applications. Biosensors and Bioelectronics, 76, 213-233. doi:10.1016/j.bios.2015.08.003Nasseri, B., Soleimani, N., Rabiee, N., Kalbasi, A., Karimi, M., & Hamblin, M. R. (2018). Point-of-care microfluidic devices for pathogen detection. Biosensors and Bioelectronics, 117, 112-128. doi:10.1016/j.bios.2018.05.050Sauerbrey, G. (1959). Verwendung von Schwingquarzen zur W�gung d�nner Schichten und zur Mikrow�gung. Zeitschrift f�r Physik, 155(2), 206-222. doi:10.1007/bf01337937Reviakine, I., Johannsmann, D., & Richter, R. P. (2011). Hearing What You Cannot See and Visualizing What You Hear: Interpreting Quartz Crystal Microbalance Data from Solvated Interfaces. Analytical Chemistry, 83(23), 8838-8848. doi:10.1021/ac201778hFernandez, R., Calero, M., Reiviakine, I., Garcia, J. V., Rocha-Gaso, M. I., Arnau, A., & Jimenez, Y. (2020). High Fundamental Frequency (HFF) Monolithic Resonator Arrays for Biosensing Applications: Design, Simulations, Experimental Characterization. IEEE Sensors Journal, 1-1. doi:10.1109/jsen.2020.3015011Tuantranont, A., Wisitsora-at, A., Sritongkham, P., & Jaruwongrungsee, K. (2011). A review of monolithic multichannel quartz crystal microbalance: A review. Analytica Chimica Acta, 687(2), 114-128. doi:10.1016/j.aca.2010.12.022Kao, P., Allara, D., & Tadigadapa, S. (2009). Fabrication and performance characteristics of high-frequency micromachined bulk acoustic wave quartz resonator arrays. Measurement Science and Technology, 20(12), 124007. doi:10.1088/0957-0233/20/12/124007Zimmermann, B., Lucklum, R., Hauptmann, P., Rabe, J., & Büttgenbach, S. (2001). Electrical characterisation of high-frequency thickness-shear-mode resonators by impedance analysis. Sensors and Actuators B: Chemical, 76(1-3), 47-57. doi:10.1016/s0925-4005(01)00567-6Fernández, R., García, P., García, M., García, J., Jiménez, Y., & Arnau, A. (2017). Design and Validation of a 150 MHz HFFQCM Sensor for Bio-Sensing Applications. Sensors, 17(9), 2057. doi:10.3390/s17092057March, C., García, J. V., Sánchez, Á., Arnau, A., Jiménez, Y., García, P., … Montoya, Á. (2015). High-frequency phase shift measurement greatly enhances the sensitivity of QCM immunosensors. 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OSTEMER polymer as a rapid packaging of electronics and microfluidic system on PCB. Sensors and Actuators A: Physical, 285, 511-518. doi:10.1016/j.sna.2018.11.050Papadakis, G., Friedt, J. M., Eck, M., Rabus, D., Jobst, G., & Gizeli, E. (2017). Optimized acoustic biochip integrated with microfluidics for biomarkers detection in molecular diagnostics. Biomedical Microdevices, 19(3). doi:10.1007/s10544-017-0159-2Jaeblon, T. (2010). Polymethylmethacrylate: Properties and Contemporary Uses in Orthopaedics. American Academy of Orthopaedic Surgeon, 18(5), 297-305. doi:10.5435/00124635-201005000-00006Kanazawa, K. K., & Gordon, J. G. (1985). Frequency of a quartz microbalance in contact with liquid. Analytical Chemistry, 57(8), 1770-1771. doi:10.1021/ac00285a062Daikhin, L., & Michael Urbakh, and. (1997). Influence of surface roughness on the quartz crystal microbalance response in a solution New configuration for QCM studies. Faraday Discussions, 107, 27-38. doi:10.1039/a703124fMartin, S. 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Oscillator for Biosensors based on Quartz Crystal Microbalance (QCM)

[EN] Quartz crystal is generally used in some applications as a microbalance taking advantage of its capacity to change the resonance frequency according to any surface mass change on the resonator.In this way a quartz crystal can be used as a transducer in a piezoelectric inmunosensor system in order to detect antigen-antibody bonds. An interface for Quartz Crystal Microbalances, QCM, based on an improved version of an oscillator in balanced differential configuration and its respective validation as a biosensor characterization system is introduced in this paper. The system was successfully tested in a piezoelectric inmunosensor for detecting the pesticide Carbaryl.[ES] El cristal de cuarzo generalmente es usado en aplicaciones como microbalanza, aprovechando la capacidad que presenta éste para variar su frecuencia de resonancia de acuerdo a los cambios de la densidad superficial de masa depositada en la superficie del resonador. De esta manera, un cristal de cuarzo puede ser utilizado como transductor en un sistema de inmunosensor piezoeléctrico, para detectar uniones antígeno – anticuerpo. En este artículo se presenta una interfaz para microbalanzasde cristal de cuarzo, QCM (del inglés Quartz Crystal Microbalance) basado en una versión mejorada de oscilador en configuración diferencial equilibrado y su validación como sistema de caracterización para biosensores. El sistema fue probado con éxito en un inmunosensor piezoeléctrico para la detección del plaguicida Carbaryl.Montagut Ferizzola, YJ.; García Narbón, JV.; Jiménez Jiménez, Y.; March Iborra, MDC.; Montoya Baides, Á.; Torres Villa, RA.; Arnau Vives, A. (2011). Oscilador para biosensores basado en microbalanza de cristal de cuarzo (QCM). Facultad de Ingeniería. Universidad de Antioquia. 61:160-168. http://hdl.handle.net/10251/55018S1601686

Improved characterization systems for quartz crystal microbalance sensors: parallel capacitance compensation for variable damping conditions and integrated platform for high frequency sensors in high resolution applications

Tesis por compendio[EN] Different electronic interfaces have been proposed to measure major parameters for the characterization of quartz crystal microbalance (QCM) during the last two decades. The measurement of the adequate parameters of the sensor for a specific application is very important, since an error in this measure can lead to an error in the interpretation of the results. The requirements of the system of characterization depend on the application. In this thesis we propose two characterization systems for two types of applications that involve the majority of sensor applications: 1) Characterization of materials under variable damping conditions and 2) Detection of substances with high measurement resolution. The proposed systems seek to solve the problems detected in the systems currently in use. For applications in which the sensor damping varies during the experiment, we propose a system based on a new configuration of the technique of automatic capacitance compensation (ACC). This new configuration provides the measure of the series resonance frequency, the motional resistance and the parallel capacitance of the sensor. Moreover, it allows an easy calibration of the system that improves the precision in the measurement. We show the experimental results for 9 and 10 MHz crystals in fluid media, with different capacitances in parallel, showing the effectiveness in the capacitance compensation. The system presents some deviation in frequency with respect to the series resonance frequency, as measured with an impedance analyser. These deviations are due to the non-ideal, specific behaviour of some of the components of the circuit. A new circuit is proposed as a possible solution to this problem. For high-resolution applications we propose an integrated platform to characterize high-frequency acoustic sensors. The proposed system is based on a new concept in which the sensor is interrogated by means of a very stable, low-noise external source at a constant frequency, while the changes provoked by the charge in the phase of the sensor are monitored. The use of high-frequency sensors enhances the sensitivity of the measure, whereas the design characterization system reduces the noise in the measurement. The result is an improvement in the limit of detection (LOD). This way, we achieve one of the challenges in the acoustic high-frequency devices. The validation of the platform is performed by means of an immunosensor based in high fundamental frequency QCM crystals (HFF-QCM) for the detection of two pesticides: carbaryl and thiabendazole. The results obtained for carbaryl are compared to the results obtained by another high-frequency acoustic technology based in Love sensors, with the optical technique based in surface plasmonic resonance and with the gold standard technique Enzyme Linked Immunoassay (ELISA). The LOD obtained with the acoustic sensors HFF-QCM and Love is similar to the one obtained with ELISA and improves by one order of magnitude the LOD obtained with SPR. The conceptual ease of the proposed system, its low cost and the possibility of miniaturization of the quartz resonator, allows the characterization of multiple sensors integrated in an array configuration, which will allow in the future to achieve the challenge of multianalyte detection for applications of High-Throughput Screening (HTS).[ES] Durante las dos últimas décadas se han propuesto diferentes interfaces electrónicos para medir los parámetros más importantes de caracterización de los cristales de microbalanza de cuarzo (QCM). La medida de los parámetros adecuados del sensor para una aplicación específica es muy importante, ya que un error en la medida de dichos parámetros puede resultar en un error en la interpretación de los resultados. Los requerimientos del sistema de caracterización dependen de la aplicación. En esta tesis se proponen dos sistemas de caracterización para dos ámbitos de aplicación que comprenden la mayoría de las aplicaciones con sensores QCM: 1) Caracterización de materiales bajo condiciones de amortiguamiento variable y 2) detección de sustancias con alta resolución de medida. Los sistemas propuestos tratan de resolver la problemática detectada en los ya existentes. Para aplicaciones en las que el amortiguamiento del sensor varía durante el experimento, se propone un sistema basado en una nueva configuración de la técnica de compensación automática de capacidad (ACC). La nueva configuración proporciona la medida de la frecuencia de resonancia serie, la resistencia dinámica y la capacidad paralelo del sensor. Además, permite una fácil calibración del sistema que mejora la precisión en la medida. Se presentan resultados experimentales para cristales de 9 y 10MHz en medios fluidos, con diferentes capacidades en paralelo, demostrando la efectividad de la compensación de capacidad. El sistema presenta alguna desviación en frecuencia con respecto a la frecuencia resonancia serie, medida con un analizador de impedancias. Estas desviaciones son explicadas convenientemente, debidas al comportamiento no ideal específico de algunoscomponentes del circuito. Una nueva propuesta de circuito se presenta como posible solución a este problema. Para aplicaciones de alta resolución se propone una plataforma integrada para caracterizar sensores acústicos de alta frecuencia. El sistema propuesto se basa en un nuevo concepto en el que el sensor es interrogado, mediante una fuente externa muy estable y de muy bajo ruido, a una frecuencia constante mientras se monitorizan los cambios producidos por la carga en la fase del sensor. El uso de sensores de alta frecuencia aumenta la sensibilidad de la medida, por otro lado, el sistema de caracterización diseñado reduce el ruido en la misma. El resultado es una mejora del límite de detección (LOD). Se consigue con ello uno de los retos pendientes en los dispositivos acústicos de alta frecuencia. La validación de la plataforma desarrollada se realiza con una aplicación de un inmunosensor basado en cristales QCM de alta frecuencia fundamental (HFF-QCM) para la detección de dos pesticidas: carbaryl y tiabendazol. Los resultados obtenidos para el Carbaryl se comparan con los obtenidos con otra tecnología acústica de alta frecuencia basada en sensores Love, con la técnica óptica basada resonancia superficial de plasmones (SPR) y con la técnica de referencia Enzyme Linked Immuno Assay (ELISA). El LOD obtenido con los sensores acústicos HFFQCM y Love es similar al obtenido con las técnicas ELISA y mejora en un orden de magnitud al obtenido con SPR. La sencillez conceptual del sistema propuesto junto con su bajo coste, así como la capacidad de miniaturización del resonador de cuarzo hace posible la caracterización de múltiples sensores integrados en una configuración en array, esto permitirá en un futuro alcanzar el reto de la detección multianalito para aplicaciones High-Throughput Screening (HTS).[CA] Durant les dues últimes dècades s'han proposat diferents interfases electrònics per a mesurar els paràmetres més importants de caracterització dels cristalls de microbalança de quars (QCM). La mesura dels paràmetres adequats del sensor per a una aplicació específica és molt important, perquè un error en la interpretació dels resultats pot resultar en un error en la interpretació dels resultats. Els requeriments del sistema de caracterització depenen de l'aplicació. En aquesta tesi, es proposen dos sistemes de caracterització per a dos àmbits d'aplicació que comprenen la majoria de les aplicacions amb sensors QCM: 1) Caracterització de materials sota condicions d'amortiment variable i 2) detecció de substàncies amb alta resolució de mesura. Els sistemes proposats tracten de resoldre la problemàtica detectada en els ja existents. Per a aplicacions en les quals l'amortiment del sensor varia durant l'experiment, es proposa un sistema basat en una nova configuració de la tècnica de compensació automàtica de capacitat (ACC). La nova configuració proporciona la mesura de la freqüència de ressonància sèrie, la resistència dinàmica i la capacitat paral¿lel del sensor. A més, permet un calibratge fàcil del sistema que millora la precisió de la mesura. Es presenten els resultats experimentals per a cristalls de 9 i 10 MHz en mitjans fluids, amb diferents capacitats en paral¿lel, demostrant l'efectivitat de la compensació de capacitat. El sistema presenta alguna desviació en freqüència respecte a la freqüència ressonància sèrie, mesurada amb un analitzador d'impedàncies. Aquestes desviacions són explicades convenientment, degudes al comportament no ideal específic d'alguns components del circuit. Una nova proposta de circuit es presenta com a possible solució a aquest problema. Per a aplicacions d'alta resolució es proposa una plataforma integrada per a caracteritzar sensors acústics d'alta freqüència. El sistema proposat es basa en un nou concepte en el qual el sensor és interrogat mitjançant una font externa molt estable i de molt baix soroll, a una freqüència constant mentre es monitoritzen els canvis produïts per la càrrega en la fase del sensor. L'ús de sensors d'alta freqüència augmenta la sensibilitat de la mesura, per altra banda, el sistema de caracterització dissenyat redueix el soroll en la mateixa. El resultat és una millora en el límit de detecció (LOD). S'aconsegueix amb això un dels reptes pendents en els dispositius acústics d'alta freqüència. La validació de la plataforma desenvolupada es realitza amb una aplicació d'un immunosensor basat en cristalls QCM d'alta freqüència fonamental (HFF-QCM) per a la detecció de dos pesticides: carbaryl i tiabendazol. Els resultats obtinguts per al carbaryl es comparen amb els obtinguts amb altra tecnologia acústica d'alta freqüència basada en sensors Love, amb la tècnica òptica basada en ressonància superficial de plasmons (SPR) i amb la tècnica de referència Enzyme Linked Immuno Assay (ELISA). El LOD obtingut amb els sensors acústics HFF-QCM i Love és similar al obtingut amb les tècniques ELISA i millora en un ordre de magnitud el obtingut amb SPR. La senzillesa conceptual del sistema proposat junt amb el seu baix cost, així com la capacitat de miniaturització del ressonador de quars fa possible la caracterització de múltiples sensors integrats en una configuració en array, el que permetrà en un futur assolir el repte de la detecció multianalit per a aplicacions High-Throughput Screening (HTS).García Narbón, JV. (2016). Improved characterization systems for quartz crystal microbalance sensors: parallel capacitance compensation for variable damping conditions and integrated platform for high frequency sensors in high resolution applications [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/63249TESISCompendi